瘋牛病在九十年代引起了恐慌，許多人甚至因此不敢吃牛排。這場(chǎng)瘟疫讓世界知道了朊病毒（prion），即傳染性蛋白粒子。這個(gè)術(shù)語是由加州大學(xué)舊金山分校的Stanley Prusiner創(chuàng)造的，他發(fā)現(xiàn)這些粒子引起牛海綿狀腦病（瘋牛病）、綿羊瘙癢癥及人類Creutzfeldt-Jakob病。這一發(fā)現(xiàn)使他在1997年捧回了諾貝爾生理學(xué)/醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的獎(jiǎng)杯。
朊病毒疾病的可怕之處在于它們只依靠蛋白質(zhì)來傳播，而不涉及到核酸。朊病毒可以折疊成多個(gè)結(jié)構(gòu)，至少有一種是致病的。這種致病形式可作為模板，讓健康蛋白重新折疊成淀粉樣蛋白的形式。細(xì)胞因此受到雙重傷害：健康蛋白的功能受損，而聚集物抵制正常的蛋白處理過程。
蛋白質(zhì)傳播疾病的想法一度引起爭(zhēng)議，但通過多年不斷積累的實(shí)驗(yàn)證據(jù)而得到證實(shí)。最近的研究表明，這種傳播方式可能不限于以往公認(rèn)的朊病毒疾病。阿爾茨海默病、帕金森病、多系統(tǒng)萎縮癥以及糖尿病的發(fā)展都采用了朊病毒的策略。Prusiner如今將所有的淀粉樣疾病稱為朊病毒疾病。
烏普薩拉大學(xué)Per Westermark領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)早在90年代就開始探索淀粉樣蛋白沉淀的傳播，他們使用AA淀粉樣變性的小鼠模型。在炎癥期間，肝臟產(chǎn)生高水平的血清淀粉樣蛋白A（SAA），它在少數(shù)情況下聚集。這些聚集物在整個(gè)身體內(nèi)沉積，當(dāng)它們進(jìn)入腎臟時(shí)會(huì)引起明顯的健康問題。這個(gè)領(lǐng)域的研究人員注意到，當(dāng)小鼠暴露在其他淀粉樣變性小鼠的組織提取物之后，它們很快發(fā)展成淀粉樣變性。盡管許多科學(xué)家相信這些組織提取物中有一種“淀粉樣蛋白增強(qiáng)因子”，但它的身份仍然是一個(gè)謎。他們的想法來自朊病毒疾病，所有的淀粉樣蛋白都有β折疊結(jié)構(gòu)，而母體蛋白可能是α螺旋。因此，我們嘗試了短肽段的合成原纖維，發(fā)現(xiàn)這些同樣加速了淀粉樣變性的過程，但比天然的提取物弱一些。
于是，研究人員又回到組織提取物，希望能尋找到一種與合成原纖維功能相同的組分。2002年，他們報(bào)道稱，淀粉樣蛋白原纖維是由SAA的錯(cuò)誤折疊形式引起的。這些錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)能指導(dǎo)高水平的SAA聚集，它們?cè)谘装Y期間循環(huán)。實(shí)際上不一定要注射，即使小鼠吃了錯(cuò)誤折疊的蛋白，SAA原纖維也可以發(fā)揮作用。
大約10年后，美國賓夕法尼亞大學(xué)的Kelvin Luk開始嘗試在培養(yǎng)細(xì)胞中形成路易體樣包涵體（inclusion）。利用體外模型，研究小組發(fā)現(xiàn)，在過表達(dá)α-突觸核蛋白（α-syn，路易體的主要成分）的細(xì)胞中引入α-syn原纖維，會(huì)招募蛋白形成高度磷酸化、泛素化的不溶聚集物——路易體。這種聚集導(dǎo)致神經(jīng)元死亡。
當(dāng)時(shí)，帕金森病的研究人員也在研究α-syn包涵體和中腦多巴胺神經(jīng)元的喪失，但并未建立起因果關(guān)系。為了填補(bǔ)這一空白，Luk的團(tuán)隊(duì)開始轉(zhuǎn)向小鼠模型，表明α-syn單次接種可導(dǎo)致病理性α-syn的細(xì)胞間傳遞、路易體積累以及多巴胺神經(jīng)元的喪失。重要的是，聚集物沿著連接的神經(jīng)元傳播，出現(xiàn)在遠(yuǎn)離注射位點(diǎn)的細(xì)胞中。
這些觀察到的現(xiàn)象提供了直接的實(shí)驗(yàn)證據(jù)，說明了病理性α-syn在體內(nèi)傳播，這鼓勵(lì)研究界去真正接受帕金森病的傳播想法。
最近，研究人員已經(jīng)收集了更多證據(jù)，說明帕金森病以及包括2型糖尿病在內(nèi)的其他疾病有著朊病毒樣的傳播。不過，錯(cuò)誤折疊的蛋白如何誘導(dǎo)淀粉樣蛋白的形成仍然是一個(gè)謎。
這不是一個(gè)很明確的過程，而是處于熱烈的討論，含有病理性α-syn的神經(jīng)元或其他細(xì)胞可能釋放一些到細(xì)胞外空間，然后被鄰近的細(xì)胞所吸收。也許有其他中介細(xì)胞參與了這一過程。
對(duì)于人類而言，31種不同的蛋白質(zhì)有可能形成淀粉樣蛋白，其中14種與全身性疾病相關(guān)。在引發(fā)疾病時(shí)，淀粉樣蛋白的原纖維只需要在組織中表達(dá)，在血液中循環(huán)，并在器官中沉積。事實(shí)上，到了50歲的時(shí)候，大多數(shù)人都可能有一種淀粉樣蛋白沉積在身體某處。鑒于瘋牛病的快速傳播，糖尿病或帕金森病等疾病是否也具有傳染性？
目前還沒有明確的證據(jù)來證明這種傳播，但有一些間接的跡象。不過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中有證據(jù)。除了先前提到的小鼠，淀粉樣蛋白也可以在獵豹、狐貍和海鷗之間傳播，這可能是通過糞便接觸。所有淀粉樣蛋白疾病都有可能傳播，但是我們可能未暴露在足夠多的淀粉樣蛋白中。
研究人員感興趣的是，某種類型的淀粉樣蛋白是否會(huì)促進(jìn)另一種的形成。“我們有一些實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明，胰島淀粉樣蛋白多肽（IAPP）與Aβ（阿爾茨海默病中的蛋白質(zhì)）的相互作用可能就是這種情況，”他說。Westermark也有興趣了解淀粉樣蛋白沉積物如何在體內(nèi)傳播，這也是Luk的目標(biāo)，他下一步想研究病理學(xué)如何影響神經(jīng)系統(tǒng)。
盡管α-syn錯(cuò)誤折疊很重要，但我們對(duì)α-syn本身知之甚少。學(xué)習(xí)蛋白質(zhì)的基本生物學(xué)知識(shí)，應(yīng)當(dāng)能夠大大提升我們對(duì)蛋白質(zhì)的了解，比如異常蛋白為何如此有害，聚集物如何在細(xì)胞之間擴(kuò)散。“我認(rèn)為這種策略最終將帶來豐厚的回報(bào)。
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